低劑量藥物的開發與生產案例分享

      低劑量藥物是指藥物規格極小、載藥量極低的產品。在這類藥物研發過程中，為了實現日常口服的可能性，制劑成品中輔料占比極/高，這就造成了這類藥物的處方工藝開發、質量控制具有很大的挑戰性。

      制藥企業在面對低劑量產品的開發與生產時面臨的主要難點：一是原料藥含量均勻度，二是生產過程中的原料藥損失。

      在實際的制劑生產過程中，原輔料以粉末的形式混合，為了實現藥物在各個制劑單位中的均勻分布，原料藥分散單元必須足夠小，即粒徑必須足夠小，但小粒徑固體吸附性強，極易發生團聚，影響混合均勻，進而造成整個生產批次中可能出現含量超限，甚至含量極/高的制劑樣品。因此，需要考慮的是將藥物進行微粉化處理，常見的粒徑處理手段包括，機械粉碎、氣流粉碎等。在選擇原料藥的微粉化方法時，考慮是否可以達到所需的粒徑尺度。常見的錘擊式粉碎機一般可以將原料藥粉碎至10~50μm，氣流粉碎或者球磨一般可以達到10μm以下。

      微粉化的API往往吸附作用較強，極易發生團聚，很難實現完/全分散；某些原料藥在混合過程受力容易再次結團，給混合帶來了很大的難度。在設備方面，選用帶有槳葉的混合設備，提供足夠剪切力可以促進分散，避免團聚；混合粉末采用多次過篩的方式，也是促進分散，避免團聚的方法；在輔料選擇上，選用足夠吸附力更強的輔料，減小粉末再次團聚的可能性。

      低劑量藥物的粒徑必須足夠小，這使得微粉化后的原料藥極易吸附于設備表面，在生產轉移過程中極易揚塵，這二者均能造成原料藥在生產過程中的損失。但低劑量原料藥在混合粉末中的占比很小，這些原料藥的損失可能造成制劑含量的顯著下降，尤其是揚塵和容器吸附是造成原料藥損失的主要原因。因此，可從處方設計、設備選擇、工藝參數操作等進行控制，尤其是在一些容易產生氣流的工藝中，例如高剪切濕法制粒、流化床制粒等。

      在工藝選擇方面，選擇較多的是濕法制粒，尤其是流化床的一步制粒工藝，而要達到所需的質量控制，對工藝操作控制和流化床設備有著非常高的要求。

      迦南科技依托多年來的技術儲備與積累，推出FZ、FBW、FXBW系列流化床設備，包括對設備有OEB高防護要求的流化床，正是解決這些需求的絕/佳產品。

產品背景

      本產品為低劑量規格的片劑，API含量約0.1%，其中，API經過微粉化處理，平均粒徑在10um以下，輔料組成為乳糖、淀粉，聚維酮，硬脂酸鎂。工藝路線為流化床的一步制粒。主要存在的問題是制備后的樣品含量降低約20%。

處方

      API 1g，乳糖700g，淀粉300g，粘合劑為10%聚維酮水溶液

備注

      1.從顆粒性狀分析，所制得顆粒，較之前制得顆粒更均勻，20-60目的顆粒比例更多，流動性和可壓性更佳，便于后續能夠使用高速壓片機高速壓片，提高生產產能，降低生產成本。

      2.質量方面，生產的片劑含量基本未出現損失，含量均勻度良好，各項指標達到理想標準要求。

      迦南科技作為以研發為驅動力的高新技術企業，經過多年的技術積累，依托平臺優勢及技術儲備，為全球醫藥企業和科研機構提供定制化產品、工藝優化技術服務。通過技術轉化持續為客戶縮短開發生產周期、解決規模化生產難題、降低成本等，提供多維度的綜合解決方案，為客戶帶來更加長遠的價值。